1492 starb Lorenzo de Medici. Michelangelo begann, mit Hilfe des Priors anatomische Studien im Krankenhaus des Konvents Santo Spirito durchzuführen; für diesen scheint er auch ein hölzernes Kruzifix für den Hochaltar geschnitzt zu haben. Ein hölzernes Kruzifix, das im Konvent gefunden wurde (heute in der Kirche von Santo Spirito), wird ihm von einigen Experten zugeschrieben.
Die folgenden Jahre waren von der Vertreibung der Medici und der düsteren Theokratie unter Savonarola geprägt, aber Michelangelo konnte das Schlimmste vermeiden, indem er zuerst nach Bologna und später, im Jahr 1496, nach Rom zog. Er blieb einige Zeit in Bologna, wo er 1494 und 1495 mehrere Marmorstatuetten für den „Arca (Schrein) di San Domenico“ in der Kirche San Domenico anfertigte. In Rom schuf er seine ersten monumentalen Werke, den Bacchus (Florenz, Bargello) und die Pieta im Petersdom in Rom, die zur Jahrhundertwende fertig gestellt wurde. Michelangelos Pieta ist in hohem Maß vollendet und verdeutlicht, dass er zu diesem Zeitpunkt Anatomie und Faltenwurf bereits beherrschte. Vor allem aber zeigt sie, dass er das Problem lösen konnte, einen ausgewachsenen Mann beinahe horizontal über den Schoß einer Frau ausgestreckt darzustellen und dabei das gesamte Kunstwerk in Form einer Pyramide zu halten.
Mit der Pieta machte er sich seinen Namen und so kehrte er 1501 als berühmter Bildhauer nach Florenz zurück, wo er bis 1505 blieb. Während dieser Zeit war er künstlerisch höchst aktiv: Er schuf die riesige Davidstatue (1501-4, heute in den Galerien der Accademia) sowie die „Brügger Madonna“ (Brügge, Liebfrauenkirche) und begann seine Arbeit an der Serie der zwölf Apostel für den Dom. Dieses Werk wurde 1503 in Auftrag gegeben, jedoch nie fertiggestellt (der heilige Matthäus, der sich heute in der Accademia befindet, ist die einzige Figur, die überhaupt grob behauen wurde). Ungefähr zu dieser Zeit malte Michelangelo auch das Tondo Doni der Heiligen Familie mit Johannes dem Täufer (Florenz, Uffizien) und schuf die beiden Marmor-Tondi der Madonna mit Kind (Florenz, Bargello; London, Royal Academy).
Nach der Fertigstellung des David im Jahre 1504 begann er am Karton eines großen Freskos im Rathaus der neuen Florentinischen Republik zu arbeiten, welcher ein bereits in Auftrag gegebenes Wandbild Leonardo da Vincis ergänzen sollte. Beide Fresken blieben unvollendet und das grandiose Projekt, die beiden größten lebenden Künstler für die Ausschmückung des Rathauses ihrer Geburtsstadt einzusetzen, scheiterte. Von Michelangelos Fresko, welches die Schlacht von Cascina darstellen sollte, die im Krieg gegen Pisa geführt worden war, sind heute einige Studien von ihm sowie Kopien eines Fragments des gesamten Kartons, der damals in Originalgröße angefertigt worden war, erhalten (die beste Kopie ist das Gemälde in Lord Leicesters Sammlung in Holkham, Norfolk). Der Karton, der als „Die Badenden“ bekannt ist, war aufgrund seiner einzigartigen Betonung des nackten menschlichen Körpers als hinreichendes Ausdrucksmittel aller Gefühle, die ein Maler nur zum Ausdruck bringen kann, viele Jahre lang Inspiration jedes jungen Künstlers in Florenz und hatte einen enormen Einfluss auf die spätere Entwicklung der italienischen Kunst – besonders auf den Manierismus – und daher auf die Kunst in ganz Europa. Dieser Einfluss ist noch stärker in Michelangelos nächstem Meisterwerk spürbar, dem Deckenfresko der Sixtinischen Kapelle. Tatsächlich blieb die Schlacht von Cascina jedoch unvollendet, weil die Signoria (Stadtregierung) von Florenz es für angebracht hielt, der Bitte des gebieterischen Papstes Julius II. nachzukommen, dessen Bestreben es war, noch zu seinen Lebzeiten ein passendes Grabmal für ihn anfertigen zu lassen.
Das Julius-Denkmal bezeichnete Michelangelo als die Tragödie des Grabmals. Ursache dessen war einerseits die Tatsache, dass Michelangelo und Julius dasselbe hitzige Temperament besaßen, und – obwohl sie einander sehr bewunderten – schnell in Streit gerieten, und andererseits der Umstand, dass Michelangelo nach dem Tod von Julius im Jahre 1513 von nachfolgenden Päpsten ständig dazu gedrängt wurde, von seinen vertraglichen Verpflichtungen auszusteigen und stattdessen für sie zu arbeiten. Gleichzeitig setzten ihn auch die Erben von Julius unter Druck, die sogar so weit gingen, ihn der Unterschlagung zu bezichtigen. Das ursprüngliche Projekt eines großen, freistehenden Grabmals mit vierzig Figuren wurde in einem zweiten Vertrag (1513), der nach Julius‘ Tod aufgesetzt wurde, deutlich verkleinert: Unter diesem Vertrag war dem Moses, der zentralen Figur des bestehenden Grabentwurfs, nur noch eine untergeordnete Rolle zugedacht. Zwei andere Skulpturen, die Sklaven im Louvre, wurden unter diesem Vertrag geschaffen, später jedoch aufgegeben. Dem dritten Vertrag (1516) folgten ein vierter (1532), ein fünfter und die letzte, endgültige Übereinkunft (1542), wonach die heutige, jämmerlich verkümmerte Version des ursprünglichen Konzepts von Michelangelos Gehilfen unter seiner Aufsicht in San Pietro in Vincoli (Julius‘ Titularkirche) im Jahre 1545 angefertigt wurde. Michelangelo war damals 70 Jahre alt und hatte dem Grabmal beinahe vierzig Jahre seines Lebens gewidmet.
In der Zwischenzeit wurde der ursprüngliche Streit mit Julius von 1506 beigelegt und Michelangelo schuf eine mächtige Bronzestatue des Papstes als Mahnmal für die erst kürzlich eroberten Bologneser (die diese so schnell wie möglich, im Jahre 1511, wieder zerstörten). 1508 kehrte er nach Rom zurück, wo er mit seinem wichtigsten Werk begann, dem Deckenfresko der Sixtinischen Kapelle im Vatikan. Julius hatte dieses beauftragt und wartete wie gewöhnlich voll Ungeduld auf dessen Fertigstellung. Michelangelo war unzufrieden mit den üblichen Arbeitsmethoden und den Fähigkeiten seiner Gehilfen und so beschloss er, diese umfassenden Arbeiten praktisch im Alleingang auszuführen. Die Arbeitsbedingungen waren furchtbar (eine amüsante Schilderung findet sich in einem seiner eigenen Gedichte): Die meiste Zeit über war er nach hinten gelehnt und konnte sich dennoch nie weit genug von der Decke entfernen, um das Ergebnis seiner Arbeit zu betrachten. Dennoch stellte er 1510 den ersten Teil (der Teil, der näher zur Tür war) fertig. Das gesamte monumentale Werk wurde 1512 vollendet. Michelangelo war zu diesem Zeitpunkt bereits derart geübt, dass er die zweite Hälfte des Freskos schneller und leichter ausführen konnte. Die sixtinische Decke wurde sofort als herausragendes Kunstwerk erkannt, obwohl Raffael gleichzeitig an seinen Stanzen im Vatikan arbeitete. Von da an wurde Michelangelo allgemein als der größte lebende Künstler angesehen, obwohl er zu dieser Zeit erst 37 Jahre alt war und er zu Lebzeiten Leonardo da Vincis und Raffaels wirkte (letzterer war sogar noch jünger). Von diesem Moment an kursierte die Vorstellung des Künstlers als ein in gewisser Weise überirdisches Wesen, das sich vom gewöhnlichen Menschen abhebt. Auch war es erstmals möglich, Michelangelo als „den Göttlichen“ zu bezeichnen, ohne blasphemisch zu wirken.
Die Decke der Sixtinischen Kapelle ist ein flaches Tonnengewölbe, das durch Scheinarchitektur in eine Reihe abwechselnd großer und kleiner Bildfelder geteilt wird, über denen sich der Himmel zu öffnen scheint. Diese Bildfelder stellen die biblischen Historien dar. Die kleineren von ihnen werden von vier Figuren nackter Jünglinge umgeben – den Sklaven oder Ignudi – die sitzend auf dem architektonischen Rahmen dargestellt werden und nicht derselben Ordnung angehören wie die Figuren in den Historien, weil sie in einer anderen Perspektive zu sehen sind. In den Bildfenstern unter ihnen befinden sich die Propheten und Sibyllen, weiter darunter die Ahnen Christi. Mit der Decke und ihrer Darstellung des Lebens vor dem Alten Testament wird die Ausschmückung der Kapelle vollendet: Auf den Wänden befindet sich ein früherer Freskenzyklus, der in den Jahren 1481-82 entstand und das Leben Moses (d.h. die Offenbarung des Alten Testaments) sowie das Leben Christi (die Offenbarung des Neuen Testaments) darstellt. Michelangelo malte die Geschichten vom Altar weg (jedoch in umgekehrter zeitlicher Reihenfolge): Die erste Szene stellt Gott allein während des ersten Schöpfungsaktes dar und wird in der übrigen Schöpfungsgeschichte bis zum Sündenfall weitergeführt. Zudem werden die Sintflut und die Trunkenheit Noahs (der Mensch, wie er sich gänzlich von Gott entfernt hat) dargestellt. Das gesamte Konzept ist auf der neuplatonischen Philosophie begründet, die in Michelangelos Jugend in Florenz vorherrschte und sich möglicherweise am stärksten in der Vorstellung der Ignudi wiederspiegelt, in der perfekten menschlichen Schönheit unterhalb der göttlichen Schöpfungsgeschichte. Unter ihnen sind die Propheten des Alten Testaments und die Seher der antiken Welt dargestellt, welche die Ankunft Christi verkündeten. Die vier Eckzwickel zeigen heroische Ereignisse aus dem Alten Testament. Der Prophet Jonas befindet sich über dem Altar, da seine dreitägige Reise im Inneren des Wals als Überleitung zur Auferstehung dienen sollte. In den untersten Bildern sind die Familien der Vorfahren Christi gemalt (sehr frei). Zweifelsohne hielten die prunkvolle Ausführung und die Größe der Aufgabe Michelangelo von der Fertigstellung des Grabmals für Julius ab. Als die Decke vollendet war, widmete er sich jedoch sofort wieder dieser Aufgabe. So kam er von 1513 bis 1516 wieder nach Florenz, um für die Medici zu arbeiten. (Genaue Informationen zu den Fresken erhalten Sie in einer Führung durch die Sixtinische Kapelle.)
Sein neuer Arbeitgeber war Papst Leo X., der jüngere Sohn von Lorenzo de Medici, der Michelangelo von Kindheit an kannte. Dieser beauftragte ihn nun mit der Fertigstellung der Fassade von San Lorenzo, der Familienkirche in Florenz. Michelangelo vergeudete vier Jahre mit diesem Projekt ohne es zu vollenden. 1520 begann er mit der Planung der Medici-Kapelle, einer Grabkapelle zu Ehren vierer Medici, wobei zwei von ihnen beileibe nicht zu den ruhmreichsten Familienmitgliedern gehörten. Die Kapelle grenzt an die Kirche San Lorenzo an. Leo X. starb 1521 und erst nach der Wahl eines weiteren Medici-Papstes, Klemens VII., im Jahre 1523 wurde das Vorhaben wieder aufgenommen. Die tatsächlichen Arbeiten begannen 1524, wobei Michelangelo gleichzeitig damit beauftragt wurde, die Biblioteca Laurenziana im Kloster derselben Kirche zu gestalten. Beide Gebäude sind Wendepunkte in der Geschichte der Architektur, aber die vorgesehene Ausschmückung mit Skulpturen (ein integraler Bestandteil der architektonischen Gestaltung) wurde nie verwirklicht, obwohl die Figuren von Giuliano und Lorenzo de Medici, die ihre Gräber zieren, zu Michelangelos besten Werken zählen. Über den allegorischen Darstellungen von Zeit und Sterblichkeit (Tag und Nacht, Morgen und Abend) symbolisieren diese Figuren zeitlos das aktive und das besinnliche Leben. Die unvollendete Madonna sollte das Herzstück der Kapelle werden.
Im Jahre 1527 wurden die Medici erneut aus Florenz verbannt. Obwohl Michelangelo enge Bande mit den Medici pflegte, war er doch ein Anhänger der Republik und beteiligte sich bis zur Kapitulation im Jahre 1530 aktiv am von 1527 bis 1529 dauernden Krieg gegen die Medici (obwohl er in einem Anfall von Panik 1529 floh) und fungierte als leitender Techniker für die florentinischen Befestigungsanlagen. In den von Verwirrung und Chaos geprägten Monaten in Florenz, als er für seine Mitwirkung an der Belagerung geächtet wurde, scheint er vom Prior von San Lorenzo versteckt worden zu sein. Eine Reihe von Zeichnungen an den Wänden einer versteckten Krypta unter der Medici-Kapelle werden ihm aus dieser Zeit zugeschrieben. Nach der Wiederherstellung der alten Machtverhältnisse wurde er begnadigt und begann erneut seine Arbeit an der Kapelle, die die Medici ehren sollte, bis er 1534 Florenz verließ und sich während seiner letzten dreißig Lebensjahre in Rom niederließ.
Dort wurde er sogleich beauftragt, sein nächstes großes Werk zu malen: Das Jüngste Gericht an der Altarwand der Sixtinischen Kapelle, die in größtmöglichem Kontrast zu der von ihm gestalteten Decke steht. Er begann seine Arbeit im Jahre 1536. In der Zwischenzeit hatten der Sacco di Roma (Plünderung Roms) und die Reformation stattgefunden und der zuversichtliche Humanismus und christliche Neuplatonismus der Decke hatte sich in den persönlichen Pessimismus und die Niedergeschlagenheit des Jüngsten Gerichts verwandelt. Bereits die Wahl des Themas zeugt von diesem neuen Gemütszustand, ebenso wie die kuriose Tatsache, dass sich der Höllenschlund direkt über dem Altar auftut, wo sich während der Messe ein Kruzifix befindet – ein Symbol dafür, dass Christus zwischen der Menschheit und der Verdammnis steht. Als das Bild 1541 enthüllt wurde, war dies eine Sensation, die lediglich mit dem Werk gleichgesetzt werden konnte, das er hier selbst vor dreißig Jahren vollendet hatte. Das Jüngste Gericht war die einzige Arbeit Michelangelos, die genauso stark geschmäht wie bewundert wurde, und entkam nur knapp der Zerstörung, wenngleich es auch verunstaltet wurde, indem viele der nackten Figuren nach Michelangelos Tod bedeckt wurden. Viele Ideen des Manierismus sind im Jüngsten Gericht implizit nachvollziehbar oder explizit dargestellt und es nährte mehr denn je die Vorstellung, dass der Zweck der Malerei streng auf die Darstellung des nackten Körpers, vorzugsweise in perspektivisch aufwendigen – und daher schwierigen – Posen beschränkt sei. Paul III., der das Jüngste Gericht in Auftrag gegeben hatte, beauftragte unmittelbar darauf zwei weiteren Fresken für seine eigene Kapelle, die Cappella Paolina; diese wurden 1542 begonnen und 1550 fertiggestellt. Sie stellen die Bekehrung des Hl. Paulus und die Kreuzigung des Hl. Petrus dar.
Michelangelo war 75 Jahre alt. Bereits 1538/39 lagen Pläne zur Neugestaltung der Gebäude rund um das Kapitol auf dem Kapitolshügel vor, dem gesellschaftlichen und politischen Herz der Stadt Rom. Michelangelos Entwürfe wurden erst in den späten 1550er Jahren umgesetzt und im 17. Jahrhundert fertiggestellt. Er konzipierte das Kapitol rund um einen gepflasterten Stern innerhalb eines Ovals, in dessen Mitte sich das berühmte antike bronzene Reiterstandbild des Römischen Kaisers Mark Aurel befinden sollte. Mit dem Konservatorenpalast brachte er eine neue Einheit in die Fassade des öffentlichen Gebäudes und bewahrte gleichzeitig die traditionelle römische Monumentalkunst. Ab 1546 war er immer stärker als Architekt tätig: So war er leitender Architekt des Petersdoms und vollbrachte in kurzer Zeit größere Veränderungen als dort in den vorangehenden dreißig Jahren vorgenommen worden waren. Dies war das größte architektonische Vorhaben der Christenheit und Michelangelo führte es – wie alle seine späten Werke – ausschließlich zur Ehre Gottes aus.
In den letzten Jahren seines Lebens fertigte er eine Reihe von Zeichnungen der Kreuzigung an, schrieb die meisten seiner besten Gedichte und schuf die Pieta (heute im Dommuseum in Florenz), die ursprünglich für sein eigenes Grabmal gedacht war, sowie die beinahe schon abstrakte „Pietà Rondandini“ (Mailand, Castello Sforzesco). Diese letzte Arbeit, in der die Gestalt des toten Christus mit jener seiner Mutter verschmilzt, ist von starker Emotionalität geprägt, die Zeitgenossen als Michelangelos Terribilità begriffen. Er arbeitete bis wenige Tage vor seinem Tod daran; am 18. Februar 1564 starb er im Alter von 89 Jahren. Ganze Welten liegen zwischen dieser und der herrlichen Pieta im Petersdom, die rund 65 Jahre zuvor in Stein gemeißelt worden war.
Wie kein anderer Künstler zuvor war Michelangelo noch zu Lebzeiten Gegenstand zweier Biographien. Die erste wurde von Vasari geschrieben, der die erste Ausgabe (1550) seiner „Vite“ mit der Biographie eines lebenden Künstlers, Michelangelos, abschloss. Im Jahre 1553 erschien das „Leben des Michelangelo“ von Michelangelos Schüler Ascanio Condivi. Dieses Werk ist beinahe schon eine Autobiographie, da es von Michelangelo gefördert wurde, um einige Fehler Vasaris zu korrigieren und um andere Schwerpunkte zu setzen, die von Michelangelo als wünschenswerter erachtet wurden. Vasari freundete sich jedoch immer mehr mit Michelangelo an und war zudem sein größter und auch wortgewandtester Bewunderer, sodass die sehr ausführliche Schilderung von Michelangelos Leben, die nach dessen Tod in Vasaris zweiter Ausgabe (1568) erschien, die bis dahin vollständigste Biographie eines Künstlers darstellt und ein verlässlicher Anhaltspunkt für die Empfindungen ist, die Michelangelos Zeitgenossen gegenüber dem Mann hegten, der Anspruch darauf erheben kann, der größte Bildhauer, Maler und Zeichner, der je gelebt hat, zu sein sowie einer der größten Architekten und Dichter. Michelangelo ist die Verkörperung des Genies.
Das reine Fresko war seine bevorzugte Maltechnik. Er verachtete die Ölmalerei, obwohl es sich bei der ihm heute zugeschriebenen unvollendeten „Grablegung Christi“ (London, National Gallery) um ein Ölgemälde über einer Temperavorlage handelt. Das Tondo Doni wurde in Tempera gemalt. Bei Werken der Bildhauerei zeichnete er für gewöhnlich die Umrisse seiner Figur auf die Vorderseite des Steinblocks und, wie er selbst schrieb, befreite die im Marmor gefangene Figur, indem er sich schrittweise nach innen vorarbeitete und hie und da ein paar Details hinzufügte. Manchmal fertigte er Zeichnungen für Teile einer Figur an und einige wenige kleine Wachsvorlagen und ein großes Wachsmodell, das den Gehilfen bei der Ausarbeitung der Figuren der Medici-Kapelle als Anleitung dienen sollte, sind erhalten geblieben. Die vier Sklaven, die für eine spätere Ausführung des Julius-Grabmals (Florenz, Accademia) angefertigt, aber nicht verwendet worden waren, und die beiden Marmor-Tondi, die 1505 unvollendet blieben, sind ausgezeichnete Beispiele für seine direkte Bildhauertechnik und seine konsequente Verwendung von Zahneisen unterschiedlicher Größe. Von Bildern oder Fresken gibt es keine Modelle und lediglich ein Karton (London, British Museum), der Condivi als Vorlage dienen sollte, ist erhalten.
Neben den oben genannten sind Werke Michelangelos in Florenz (Bargello, Santo Spirito – dem Haus seiner Familie, in dem Kunstwerke von ihm ausgestellt werden – und dem Palazzo della Signoria) und Siena, Rom (Santa Maria sopra Minerva) und Sankt Petersburg (Eremitage) zu sehen. Zudem sind ca. 500 Zeichnungen erhalten. Die meisten davon befinden sich in Windsor (Royal Collection), Florenz (Casa Buonarroti) und Paris.
