Die Ursprünge des Baptisteriums, eines der ältesten architektonischen Monumente von Florenz, sind bis heute nicht mit völliger Sicherheit datierbar. Im Mittelalter hielt man das Bauwerk für einen heidnischen Tempel aus der Zeit des Augustus, der dem Marskult geweiht war. Sein stark geometrisches Aussehen, das sich in der Ornamentik in weißem und grünem Marmor aus Prato fortsetzt, gründet in der geglückten Kombination zwischen romanischer und urchristlicher Architektur aus dem 11. bis 13. Jh.
Die Skulpturen und Tiefreliefs an der Außenseite über den Toren und auf den Torflügeln selbst zählen zu den bedeutendsten Gesamtwerken der Toskana: Die Portale aus vergoldeter Bronze sind Andrea Pisano (1336, heutiges Südtor) bzw. Lorenzo Ghiberti (1427 und 1452, Tore nach Norden und Osten) zu verdanken. Letzteres Tor, das auch unter dem Namen „del Paradiso“ (Paradiestür) bekannt ist, stellt einen der größten Erfolge des Bildhauers dar, der hier spätgotische rhythmische Eleganz mit einer gelungenen Wiederaufnahme der klassischen Harmonien vereint. Das Original wurde zur Restaurierung entfernt und durch eine Kopie ersetzt

Derzeit befinden sich einige restaurierte Kassetten im Museo dell´ Opera del Duomo (Museum der Werke des Doms). Die Marmorgruppen über den Toren sind von Francesco Rustici (1474 - 1554, „Predica del Battista“ - Predigt des Täufers), von Vincenzo Danti (1530 - 1576, „Decollazione del Battista“ - Enthauptung des Täufers), und von Andrea Sansovino („Il Battesimo di Cristo“ - Taufe Christi, letzteres Werk als Kopie, da das Original nach der Restaurierung im Museum ausgestellt wird).Im Inneren treten neben dem Fußboden in Intarsien- oder Einlegetechnik (Ende des 12. bis Beginn des 13. Jh.) die großen Mosaiken an der Decke und der Apsis hervor, alle auf Goldgrund und zwischen 1266 und dem frühen 14. Jh. von Künstlern mit byzantinischer Ausbildung aus Venedig ausgeführt, zu denen die robusteren toskanischen Künstler hinzukamen, wie etwa Meliore, Coppo di Marcovaldo und vor allem Cimabue (urkundlich nachweisbar 1272 - 1302), der Meister Giottos.

Hier bewundert werden können noch einige kostbare Bildhauerwerke wie das von Donatello und Michelozzo entworfene Grab von Giovanni XXIII., dem Gegenpapst, der 1426 in Florenz starb; die außergewöhnliche, asketische Holzskulptur der „Maddalena“ von Donatello, die einst hier aufgestellt war, befindet sich heute im Museum der Werke des Doms.